過去傳統的癌症治療,目的在於延長病者的生命期,但在治療的發展上卻難以給予病者良好的生命品質,為此免疫治療的啟發與不斷的革新在癌症醫學上是近年來熱門的研究領域,諸如前述所介紹的過繼性免疫細胞治療,如Cytotoxic T Lymphocytes療法、Tumor Infiltanting Lymphocytes療法以及經改良後的CAR-T cell細胞療法等,本篇我們所要介紹的是另外一種免疫療法,稱為免疫檢查點抑制劑(Immune Check-Point Inhibitors)治療。

 

免疫檢查點療法的起源

免疫檢查點抑制劑療法早在19世紀時,William Coley醫師就有執行類似的臨床經驗療法,但在過去還未受到關注,直到2014年起於Nature期刊一連數篇與「免疫檢查點」有關的研究發表後,才漸漸開始將免疫檢查點抑制劑的治療方式推向新的高峰。又因高齡91歲的美國卡特總統,晚期黑色素瘤轉移到肝臟及腦部,在經過放療與免疫檢查點抑制劑─吉舒達藥物的治療之後,腦部的腫瘤竟然180度大轉彎,有極大的好轉現象,也因此成為活生生的免疫療法代言人,大開免疫療法研究之門。

 
(免疫檢查點免疫調控蛋白)

 

在說到免疫檢查點免疫療法之前,需要先跟大家介紹T細胞表面的抗原,依據其與相對應的配體(ligand)結合後的免疫反應,主要分成兩大類,一種為可以促進正向活化的受體,如CD28(cluster of differentiation 28)、CD137、OX40等;還有一群是會抑制免疫系統的負向受體,如PD-1(programmed cell death
1)、CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4)等,以上這些調控T細胞免疫反應的受體通稱為免疫檢查點(immune-checkpoint)。

 

免疫檢查點原理

而免疫檢查點就是用來調控T細胞,以防止免疫系統過度啟動造成免疫反應過度進行的一個調控點。可以想像T細胞就是一部車子,當有外來異體抗原,正向受體需要活化增加速度,如果T細胞反應過度,速度太快了,那就需要啟動負向的抑制受體。

(PD-1與PD-L1免疫治療抑制劑)

 

從研究顯示,例如部分類型的肺癌腫瘤細胞上面帶有的PD-L1(為PD-1的配體),為了躲避T細胞的攻擊,會大量表達PD-L1與PD-1做結合,所以導致T細胞被不斷的抑制,而無法啟動後續的細胞毒殺反應,所以科學家們推斷,只要可以將兩者結合的受體與配體抑制住(如上圖),就有機會可以控制腫瘤細胞的結合,進而消滅腫瘤細胞。

 

免疫檢查點的完整作用機轉與免疫檢查點抑制劑

在活化T細胞需要兩個重要的訊號,首先就是抗原呈現細胞(APC),通常是樹突細胞(dendritic cell)會可以辨識自我與非我的抗原,利用胞飲作用得到癌細胞的抗原並分解成胜肽小片段,利用其表面的MHC呈現給T細胞。而樹突細胞上面上的B7-1會與T細胞上面的CD28作結合,這是第二個訊號,這些步驟完成之後,就可以活化T細胞進行增殖(proliferation)和分化(differentiation)。而當T細胞被活化之後,第三個訊號為CTLA-4會增加表現,抑制T細胞活化過度,避免造成自體免疫傷害。而在臨床用藥上面,抑制CTLA-4的藥物為ipilimumab,在2011年時經FDA核准通過。

另一方面,當T細胞正常的活化,就會對腫瘤細胞進行攻擊,但腫瘤細胞也會啟動他們的免疫逃脫機制,就是表現腫瘤細胞上的PD-L1配體,藉由與PD-1受體結合,達到抑制T細胞活性的效果。因此科學家也發展出pembrolizumab 及 nivolumab這兩種PD-1抑制劑藥物來解決此問題。而在上方與大家提到的吉舒達藥物(pembrolizumab)即是屬於此類,在2014年由FDA所核准,使用於無法手術切除或是轉移性黑色素瘤的患者身上。

(抗原呈現-完整機轉)
 
(抗原呈現簡圖)

 

臨床上的應用

目前在臨床上的應用,發展最久遠的是黑色素瘤的治療,在ipilimumab這支藥物的臨床試驗上,針對未使用過化療藥物,並且無法開刀切除的第三、第四期黑色素瘤病人共502位,進行隨機、雙盲的試驗,第一組合併使用ipilimumab跟化療藥物(dacarbazine),第二組僅使用化療藥物加安慰劑,兩組存活中位數為11.2月與9.1月,前者明顯都多出兩個月。(FEBS letters 588.2 (2014): 368-376)

<PD-1/PD-L1在人類癌症的治療>

也有相關試驗是將CTLA-4與PD-1的抑制劑一起使用的臨床試驗,本試驗對象也是黑色素瘤的病患共945人,隨機分成三組,第一組使用nivolumab 加安慰劑,第二組使用第二組nivolumab 加 ipilimumab,第三組使用ipilimumab 及安慰劑。三組的存活期中位數 (median progression-free survival)依序為6.9個月、11.5個月及2.9個月,由上述數據可以明顯看出合併使用的效果優於單獨使用。(N Engl J Med 2015.373 (2015): 23-34)

免疫檢查點抑制劑的療法讓我們的癌症治療又往前跨一大步,除了上述的黑色素瘤經典例子,目前在部分種類的肺癌、腎細胞癌還是肝癌、皮膚癌等都有科學家在做研究。而這篇文章特別想跟一位朋友做分享,這位朋友的父親正在接受Pembrolizumab的治療,希望這篇文章可以解決其對免疫療法的疑惑。

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Reference & Picture from

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.32 No.2 Jun. 30 2016
Mansi, Laura, and Olivier Adotévi. “Immune Checkpoint Inhibitors.” Reviews in Cell Biology and Molecular Medicine (2016).
Mahoney, Kathleen M., Gordon J. Freeman, and David F. McDermott. “The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma.” Clinical therapeutics 37.4 (2015): 764-782.
C Azoury, Said, David M Straughan, and Vivek Shukla. “Immune checkpoint inhibitors for cancer therapy: clinical efficacy and safety.” Current cancer drug targets 15.6 (2015): 452-462.
Larkin, James, et al. “Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.” N Engl J Med 2015.373 (2015): 23-34.
Kyi, Chrisann, and Michael A. Postow. “Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy.” FEBS letters 588.2 (2014): 368-376.
Ribas, Antoni. “Tumor immunotherapy directed at PD-1.” N Engl J Med 366.26 (2012): 2517-2519.
Riella, Leonardo V., et al. “Role of the PD‐1 Pathway in the Immune Response.”American Journal of Transplantation 12.10 (2012): 2575-2587.

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