類風濕性關節炎是一種慢性發炎性的關節疾病,在台灣的盛行率大概是1%。病人以女性居多,大約是男性的3倍。它的臨床症狀是雙側性關節發炎,一開始大都發生在手、腕、膝、足等四肢關節(嚴重時也會影響頸椎關節) ,產生熱、腫、痛及僵硬感。病程一久,就會造成關節的變形、嚴重的疼痛與肢體的失能,對病人的生活品質產生巨大的影響。尤其這種疾病好發於30-50歲的壯年期(約80%),對於個人、家庭和社會造成經濟上的負擔。

除了傳統的藥物療法以外,有另外一種免疫療法,則是口服耐受性療法,又稱為黏膜疫苗。它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性,腸胃道是消化系統,每天必須面對各式各樣的外來物質,包括食物或是微生物。免疫系統的第一要件,就是分辨敵友的能力,也就是打擊有害的物質,然而,更重要的是容忍無害的物質。

大家可以想像,如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質,包括食物的話,我們只要一吃東西,就會引起上吐下瀉的腸胃炎,那我們就會餓死了。因此這個機制,對人類的生存是很重要的,免疫學家把它稱為口服耐受性。也就是說,無害的物質經由口腔進入腸道黏膜,與身體的免疫系統接觸,免疫系統可以認識它是無害的,而容忍它,不加以攻擊。這個現象早在1911年就被發現了,免疫學家發現如果先餵食小鼠卵蛋白,在用卵蛋白誘發小鼠過敏,小鼠比較不會產生急性過敏反應(anaphylaxis)。然而,一直要到1970年代,我們對於T細胞免疫比較清楚之後,這個現象才被大量的研究。

口服耐受性的產生,主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後,會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell) ,這種調節型T細胞,會分泌出TGF-β以及IL-10這類抑制性的細胞激素,這些激素會抑制Th1細胞的活化,使免疫系統不產生發炎性的免疫反應。

例如當我們晚上吃下一客頂級牛排,當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,抗原呈現細胞(antigen presenting cell)就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中,認識牛肉蛋白的調節型T細胞,這種調節型T細胞就會被活化而分泌出TGF-β以及IL-10 ,這些抑制性的細胞激素就會抑制鄰近其他發炎性T細胞的活性,使它不去攻擊牛肉蛋白,而不會引起一連串的發炎反應。這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐,而不會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制 (by-stander suppression)。

由於腸道黏膜免疫系統的這種特性,許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前許多免疫性的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬化症、第一型糖尿病等免疫系統過於亢進的疾病,醫界與學界都束手無策。如果能夠利用口服耐受性,將特定的抗原經由口服方式,刺激腸道黏膜的免疫系統,來調節亢進的免疫反應,就能夠徹底地治療這類疾病。

這種想法是很符合科學邏輯的,在許多的動物實驗中也證明有它的效果,例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病重症肌無力,當然還有二型膠原蛋白所引起的類風濕性關節炎。這個動物實驗的機轉是餵食關節炎老鼠萃取自雞的二型膠原蛋白後,二型膠原蛋白在腸道黏膜中,透過抗原呈現細胞(antigen presenting cell)活化認識二型膠原蛋白的調節型T細胞。這些調節型T細胞會對它周圍的認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞產生鄰近抑制,使認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞不活化。所以當這些不活化的發炎型T細胞從腸道移動到淋巴組織中,並隨著血流,來到關節組織中也不會去攻擊關節中的二型膠原蛋白,關節自然就不會發炎。

不幸的是,同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果,就不那麼明顯了。免疫學家檢討其中的原因,發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢?主要有兩個原因,第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境(microenviroment)。這個道理很容易以理解,如果我們的腸道中充滿了壞菌,腸道免疫系統必須全力備戰,這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍發炎性T細胞,它們拼命的製造發炎的細胞激素,像是IL-1或是IL-6,有了這些堅強的戰力,我們才能免於壞菌的侵襲。相對的,在這種烽火連天的戰場上,擔任和平使者調節型T細胞,可就沒有出場的機會了,所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。另一個原因是,當腸道內因為壞菌太多,而導致慢性發炎,往往會影響正常的腸胃道消化吸收功能,這樣也會影響抗原的呈現,因為抗原必須被適當的消化分解,才能被抗原呈現細胞呈現給免疫系統,如此也會影響口服耐受性的效果。

因此免疫學家進一步改良口服耐受性療法,而將目前最新的關節炎免疫療法稱為免疫特異性標靶療法(immuno-specific target therapy)。這個方法徹底改善口服耐受性療法的缺點,大大的提升了治療風濕性關節炎的效果。這個療法的優點是利用益生菌來改善患者的腸道菌叢,因為益生菌是長期與人體共生的有益菌,所以人體的免疫系統能夠認識它,產生調節型T細胞,對它產生免疫寬容。因此如果腸道中的益生菌是優勢菌叢,它就能使腸道的免疫環境充滿抑制型的細胞激素(TGF-β及IL-10) ,製造出一個平和的免疫微環境。如果這時候再口服二型膠元蛋白就比較容易產生免疫耐受性,產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞,這些T細胞就會抑制二型膠原蛋白特異性發炎型T細胞的活化,使它不去攻擊關節的組織,關節的發炎就會緩解。

許多研究顯示Lactobacillus reuteri這種益生菌能夠刺激腸胃道免疫系統,產生最高量的IL-10。臨床上也發現它對於關節炎的病患有症狀緩解的效果,因此目前這株乳酸菌是進行免疫特異性標靶療法的首選.

 

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