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了解肝癌用藥-蕾莎瓦(Sorafenib)

4 12 月, 2016 by 知識就是力量

根據衛生福利部的統計，肝癌(Hepatocellular carcinoma ,HCC)已經蟬連我國十大癌症死因的第二名好幾年，不管在男性還是女性的死亡率都很高，然而，現代人生活忙碌，生活習慣不佳，熬夜、應酬等，在肝臟的神經分布相對較少，所以當發生病變時，初期不會有明顯的疼痛症狀，所以更有大半以上的人是根本不知道自己肝臟已經出問題，而忽略了治療黃金時期。

最常見的發生途徑為慢性肝炎演變成肝硬化，最後導致肝癌的發生，在患有B型肝癌的帶原者，其終生發生肝癌的機率為15%~40%，因此肝癌的治療，不管從民間的南非草到臨床上的癌症用藥，都是非常熱門的話題，而今天要跟大家探討一個在肝癌患者治療過程很常見的標靶藥物-Sorafenib。

蕾莎瓦(Nexavar®)，學名為Sorafenib，是一種口服多激酶抑制劑的化療藥物，可以抑制Raf激酶，而Sorafenib已經證明其臨床活性可以對抗許多種不同的癌症，可做為單一療法，還是與其他療法並用。

Sorafenib在2005年被FDA批准用於治療晚期腎癌，並於2007年通過核准使用於治療肝細胞癌(HCC)患者，根據一項隨機臨床試驗，在接受使用Sorafenib的肝細胞癌患者比沒有使用的患者，存活率多出2.8個月，根據美國國家醫學圖書館統計，肝癌中有80~90%為肝細胞癌，並且大多數是無法被切除，該疾病生存時間約3~6個月，所以Sorafenib的批准，將為此類患者帶來治療的新希望。

但此藥物使用上有一些條件限制，主要用於肝細胞癌、腎細胞癌與甲狀腺癌患者
1. 轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之晚期肝細胞癌(HCC)，且須為Child-Pugh class A患者(即無肝硬化的患者)。
2. 晚期腎細胞癌(RCC)且已接受interferon-alpha或interleukin-2治療失敗，或不適合以上兩種藥物治療之病患。（行政院衛生署核准Sorafenib使用於晚期腎細胞癌，其核准之適應症）
3. 放射性碘治療無效之局部晚期或轉移性的進行性(progressive)分化型甲狀腺癌(DTC)。

補充(第一列為分數):
Modified Child-Pugh score 分 A、B、C 3 個等級，C 為最嚴重，其評估項目有
白蛋白、總膽紅素 (黃疸指數)、凝血時間、肝昏迷及腹水五項。
評斷標準:
5-6 分為 A 級(無肝硬化)，7-9 分為 B 級(輕至中肝硬化)，10 分以上則為 C 級(嚴重肝硬化)

目前研究中顯示Sorafenib是一種在腫瘤與內皮細胞有抗增殖(antiproliferative)、抗血管生成(antiangiogenic)以及促進細胞凋亡作用的臨床效果。Sorafenib可以有效抑制促血管生成內皮生長因子(VEGFR)以及血小板衍生生長因子受體(PDGFR-h)等酪胺酸激酶受體途徑，亦可以阻斷RAF激酶所引發的一連串反應，達到抗腫瘤的效果。

在臨床上的效果，使用Sorafenib與安慰劑(Placebo)在肝細胞癌病患身上，共有602位試驗者，其中有168位(28%)從Child Pugh A級惡化至Child Pugh B級或C級，而在重要的療效指標中位數整體存活(OS)為257 天及171天，使用Sorafenib這組多出86天，疾病無惡化時間(TPP)分別為126天及80天，從上圖也可以看出明顯的效果，使用此藥物的患者，其生存比率比使用安慰劑的組別高出許多。

＊本篇文章僅為醫療文章探討，不可作為醫療指導。請尊重智慧財產權，如需引用請註明出處

＊使用藥物請仔細的監測與評估，達到降低副作用與安全有效的療程，如果有不良的反應，應當立即與醫師討論

Reference & picture from
[1] “FDA Approves Nexavar for Patients with Inoperable Liver Cancer”. FDA. November 19, 2007.
[2]Ingle, Pravinkumar Vishwanath, et al. “Development and novel therapeutics in hepatocellular carcinoma: a review.” Therapeutics and clinical risk management12 (2016): 445.
[3]Wilhelm, Scott M., et al. “Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling.” Molecular cancer therapeutics 7.10 (2008): 3129-3140.
[4]Adnane, Lila, et al. “Sorafenib (BAY 43‐9006, Nexavar®), a Dual‐Action Inhibitor That Targets RAF/MEK/ERK Pathway in Tumor Cells and Tyrosine Kinases VEGFR/PDGFR in Tumor Vasculature.” Methods in enzymology 407 (2006): 597-612.
https://yo-tsu.org/img/kanshougai.jpg
https://goo.gl/QuYG8S

米蕈研討會

24 11 月, 2016 by admin

最近因為有多關注一些癌症方面的資訊，剛好注意到展英生技有辦一個研討會在高雄，通常現在只有台北的研討會，我就只能放棄。

研討會有兩位講者，一位是John E.Lewis 博士，全程用英文演講，還好有翻譯，講的內容相當不錯。第二位講者是台中的鄭煒達院長，可惜時間太短，鄭醫師講的非常好，可能是因為也是偏向自然療法，講的東西，和我的理念很接近，希望下次能夠多請這類的醫師來演講。

外國博士主要講的是一個米蕈(BioBran)的東西，米蕈是屬於一種酵母菌多醣，據廠商想要廣告的效果是一種強效的生物反應調節劑，研究報告有關於自然殺手細胞的活性、生長因子而且還有是否會影響肝腎功能。

鄭醫師講的食物與藥品的整合療法很不錯，其中一個重點，讓我嚇出一身冷汗。

癌症病人的體質會讓你不想動，所以一定要多運動才行

另外提到過敏的問題，鄭醫師除了提到不能吹冷氣，甚至說大陸有些醫院，治療室只有一個小窗戶，連風都不讓你吹。還有就是避免刺激交感神經，例如電子產品要少用等等。最神奇的就是鄭醫師有提到血型也跟個性有關以外，不同血型的人也適合不同的食物類型，只有A型的人比較適合素食。

另外就是有食物酸鹼性的強調，當然一定要吃鹼性食物囉，有提到多吃可可，但有說堅果是屬於酸性，這倒是和一般人強調多食堅果的印象不同。

附上鄭醫師的FB

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癌症免疫治療─毒殺型T細胞療法

14 11 月, 2016 by 知識就是力量

在過去，醫療上用於對抗腫瘤的藥物，往往因為腫瘤耐藥性、藥物副作用以及無法區分癌細胞與自體細胞等問題，導致癌症治療的療效可能不佳，傳統癌症治療目的雖然是清除手術切除後體內所殘存的癌細胞，並且增加生命時間，但相對的卻也難以提供良好的生命品質。因此，科學家便轉而將腦筋動到自體免疫細胞的身上了，也就有了免疫療法的誕生。

放眼免疫療法諾大的舞台，出演的角色在人體的免疫系統中都可以找到，例如：T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、樹突細胞以及細胞激素(具有活化免疫細胞能力)等。值得一提的是，免疫系統在腫瘤微環境中，是具有雙重作用的，腫瘤就像是買通了人體免疫系統的黑道，一方面受到免疫系統的抵制，另一方面又受到免疫系統的庇護，進而逃脫免疫細胞的追捕，彼此制衡的情形相當明顯，這也形成一個尷尬的局面，簡直就是人體內善良風氣背後的蛀蟲！因此突破腫瘤細胞對於免疫系統的封鎖便是目前各項免疫治療的核心觀點。接下來我們介紹本篇的主角─免疫T細胞。

T細胞從哪裡來，又扮演哪些角色？

圖一.jpg
(圖一)免疫T細胞的來源示意圖

在我們人體的骨髓內會產生一種「造血幹細胞」，幹細胞便是一種具有全能分化功能的細胞，造血便是說明了所有血球的原始細胞都是由他而來，而造血幹細胞再來會分化成「淋巴前驅細胞」，才有辦法進一步分化出NK細胞、B細胞與T細胞。此時，T細胞並未成熟，尚需要經過人體胸腺的培養後，方可變為成熟的T細胞(圖一)。成熟的T細胞，根據其功能的不同又可再細分為四種，每一種T細胞對於免疫系統的作用都相當重要，並且各有千秋：

第一，毒殺型T細胞（Cytotoxic T cell，Tc）：又可稱為毒殺型T淋巴細胞（Cytotoxic T lymphocyte，簡稱CTL），具有專一性毒殺外來病原或癌細胞的能力。毒殺型T細胞的表面具有CD3與CD8醣蛋白，並具有「表面抗原接受器(TCR)」可與MHC class I所呈現的抗原結合，進而辨識出外來病原或癌細胞。接下來毒殺型T細胞會分泌穿孔素(Perforin)讓欲毒殺的目標細胞膜破洞，方可注入能使目標細胞內部發生溶解的蛋白酶(Granzyme)，進而破壞目標細胞。

第二，輔助型T細胞（Helper T cell，Th）：輔助型T細胞的表面具有CD3與CD4醣蛋白，並具有表面抗原接受器(TCR)可與MHC class II所呈現的外來病原或癌細胞的抗原結合，進而受到刺激，方可大量增生與分化成作用型Th細胞（Effector Th cell）和記憶型Th細胞（Memory Th cell）。

第三，調節型T細胞（Regulatory T cell，Treg）：藉由抑制其他T細胞的功能來抑制免疫反應，在維持身體免疫平衡方面具有非常重要的作用。

第四，記憶型T細胞（Memory T cell）：會記住第一次侵入人體內的外來病原或癌細胞，當同樣的感染再度發生時，記憶型T細胞會快速啟動全面性的免疫反應，針對疾病快速進行攻擊與清除的反應。

免疫治療的開端─T細胞回輸人體

為了打破腫瘤微環境中，腫瘤與免疫系統之間的制衡，最簡單而又直接的方式便是將免疫T細胞在體外擴增以達到臨床要求的數目，再注入回病人的體內來打破此一平衡，使得天平往對抗腫瘤的那一端傾斜，以期增強病人免疫系統本身對抗腫瘤的能力，這就是所謂的「過繼細胞療法（Adoptive Cell Therapy，ACT）」，也可以想做是T細胞治療的三部曲：收集、擴增、回輸。

最初，過繼細胞療法按其所取用的T細胞來源不同而分成兩種，分別為「腫瘤浸潤性淋巴細胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）療法」與「毒殺型T淋巴細胞(Cytotoxic T lymphocyte，CTL)療法」，前者的免疫T細胞取自於腫瘤組織中，後者則取自血管中的血液。

圖二.jpg

(圖二) CTL療法

本篇以CTL療法為例，首先從病人體內抽取約22.5c.c.的血液，再將T細胞從所收集的血液中經由高速離心分離出來，並加入能夠活化免疫T細胞的細胞激素(目前最常用使用的細胞激素是「介白素-2 (interleukin-2, IL-2)」)或是相關抗體以及癌細胞抗原，讓免疫T細胞在體外可以大量增殖與活化，再將其注入回人體內進行專一性毒殺癌細胞的作用(圖二)。

(影片)毒殺型T細胞毒殺癌細胞的過程

初期免疫治療遇到的困難

上述所介紹的TIL療法與CTL療法，皆是最初應用於免疫治療的T細胞療法，這類療法由於諸多腫瘤本身對於人體免疫所造成的影響，而產生了諸多的限制，進而導致在行使T細胞的「分離」與「增殖」兩個技術部分時相對困難許多，以下我們分別進行闡述：

TIL療法的限制因素，主要在於腫瘤內的T細胞含量並不高，且會受到腫瘤微環境與腫瘤異質性等因素而影響到療效，此外，在癌症類型的應用上相當狹隘，目前多半僅在惡性黑色素瘤的治療上有取得進展。而CTL雖然在腫瘤類型的應用上相對廣泛一些，但是腫瘤本身藉由改變自身抗原的表現來逃避免疫系統檢查的特性仍舊存在，毒殺型T細胞能夠辨識並毒殺癌細胞的能力仍舊會受到限制。

綜上所述，初期免疫治療所遇到的種種困難，讓科學家們開始著手改造這些「天然的」免疫T細胞，進而打造出「人造的」免疫T細胞，更進一步的免疫治療技術的發想，也就有了「T細胞受體 (Arming autologous T cell with T cell receptors, TCR)療法」與基因修改的「嵌合抗原T細胞受體(Chimeric antigen T cell receptors, CAR)療法」的誕生，這些我們也將與大家接續的討論。

＊本篇文章僅為醫療文章探討，不可作為醫療指導。請尊重智慧財產權，如需引用請註明出處。

Reference
[1] Engel, I. and Murre, C. (1999). Transcription factors in hematopoiesis. Curr Opin Genet Dev, 9(5), 575-579.
[2] Zon, L. I. (1995). Developmental biology of hematopoiesis. Blood, 86(8), 2876-2891.
[3] Adrian F. Ochsenbein, Sophie Sierro, Bernhard Odermatt, Marcus Pericin, Urs Karrer, Jan Hermans, Silvio Hemmi, Hans Hengartner, and Rolf M. Zinkernagel, ‘Roles of Tumour Localization, Second Signals and Cross Priming in Cytotoxic T-Cell Induction’, Nature, 411 (2001), 1058-64.
[4] Restifo, Nicholas P., Mark E. Dudley, and Steven A. Rosenberg. “Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response.” Nature Reviews Immunology 12.4 (2012): 269-281.
[5] Stephanie L. et al. ‘Randomized, Prospective Evaluation Comparing Intensity of Lymphodepletion before Adoptive Transfer of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Patients with Metastatic Melanoma’, Journal of Clinical Oncology (2016).
[6] Akihiro Hosoi, Hirokazu Matsushita, Kanako Shimizu, Shin-ichiro Fujii, Satoshi Ueha, Jun Abe, Makoto Kurachi, Ryuji Maekawa, Kouji Matsushima, and Kazuhiro Kakimi, ‘Adoptive Cytotoxic T Lymphocyte Therapy Triggers a Counter-Regulatory Immunosuppressive Mechanism Via Recruitment of Myeloid-Derived Suppressor Cells’, International Journal of Cancer, 134 (2014), 1810-22.

Pic by Nature video

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